行业关注 - NMN治疗多囊卵巢综合征

多囊卵巢综合征（PCOS）是一种女性常见的内分泌疾病，表现为高雄激素、排卵障碍以及卵巢多囊样改变，尤其是青春期和育龄期的女性，其发病率高达5%～10%。多囊卵巢综合征往往会引起代谢方面障碍，包括胰岛素抵抗、肥胖、肝脏脂肪变性等。

多囊卵巢综合征的治疗，相当比较困难，治疗手段较少，通常是选择抑制过高的雄激素，最近的研究发现，多囊卵巢综合征患者中的NAD+水平会显著降低，科学家推测NMN或能治疗多囊卵巢综合征。

近期，澳洲新南威尔士大学在《Molecular Metabolism》上发表了一项研究，证实了之前的推测，他们发现NMN能完全恢复多囊卵巢综合征引起的代谢失调。他们给予患有多囊卵巢综合征的雌性小鼠8周的NMN，发现治疗后小鼠的空腹胰岛素水平几乎接近于正常小鼠，高胰岛素血症、肥胖和肝脏脂质沉积均出现了明显改善，同时肌肉中的NAD+水平也得到了恢复。

多囊卵巢综合征(PCOS) 作为一种常见且复杂的内分泌疾病，由具有以下三个诊断标准中的至少两个的女性诊断：临床和/或生化雄激素过多症、少排卵或无排卵和观察到多囊卵巢形态 (PCOM)关于超声。这些患者还患有更广泛的继发性疾病，包括生殖、内分泌、代谢和心理特征。不良代谢特征虽然不包括在诊断标准中，但存在于大多数患有 PCOS 的女性中，包括胰岛素抵抗、肥胖、血脂异常、肝脂肪变性以及 2 型糖尿病和心血管疾病的风险增加。

PCOS 的管理有多种治疗选择，从改变生活方式（饮食和运动干预）和药物治疗到更具侵入性的策略，如腹腔镜卵巢钻孔和减肥手术。

尽管 PCOS 对健康和经济产生了重大影响，但目前还没有监管部门批准的治疗 PCOS 的药物，目前的管理策略并不理想，因为它们依赖于对症治疗。 

30-75% 的 PCOS 女性存在体重超标，肥胖会加重 PCOS 症状的表现。减肥可有效改善与 PCOS 相关的临床结果，因此 2018 年 PCOS 评估和管理国际循证指南建议对所有 PCOS 女性进行生活方式干预。尽管据报道适度减重 5-15% 对 PCOS 的许多关键特征具有有益影响，但体重管理对 PCOS 患者尤其具有挑战性，Cochrane 评价报告称，患有 PCOS 的女性的减重率高达 46%。此外，临床数据表明，体重管理干预对 PCOS 女性的效果可能不如没有 PCOS 的女性，这与最近的证据一致，表明高雄激素 PCOS 小鼠模型的代谢系统反应能力下降饮食的变化。雄激素升高代表 PCOS 的一个主要特征，许多证据支持雄激素在 PCOS 特征发展中的作用。使用抗雄激素药物靶向抑制雄激素过多可以改善 PCOS 的几个特征，但也有证据表明抗雄激素具有不可接受的肝毒性，限制了它们在 PCOS 中的使用。因此，虽然全身性雄激素阻断是治疗 PCOS 的合理方法，但仍需要新的治疗方法来解决 PCOS 的影响。

PCOS 期间的胰岛素抵抗和代谢功能障碍不同于糖尿病前期典型观察到的代谢综合征。PCOS 患者的高胰岛素正常血糖钳夹研究表明，无论肥胖程度如何，外周胰岛素抵抗都非常严重，但在瘦患者中，肝葡萄糖输出的抑制仍然是胰岛素敏感的。同样，雄激素给药会严重损害外周胰岛素抵抗，但不会影响女性的肝葡萄糖输出。正如在胰岛素抵抗期间所预期的那样，PCOS 患者的胰岛素水平升高，伴随着肥胖和肝脂肪变性增加，这可能继发于高胰岛素血症和胰岛素抵抗。

二甲双胍是一种胰岛素增敏药物，常用于患有 PCOS 的女性，但关于其改善 PCOS 代谢特征的功效的报道各不相同。鉴于 PCOS 患者胰岛素抵抗的独特性质，增强肌肉胰岛素敏感性的干预措施将具有独特的优势，可改善 PCOS 患者的整体代谢稳态。

恢复胰岛素敏感性的一种方法是通过提高必需的氧化还原辅因子烟酰胺腺嘌呤二核苷酸 (NAD+ )，其水平在衰老和代谢疾病期间下降最近发现 NAD+ 水平在PCOS 卵巢的颗粒细胞中受损。NAD+ 是能量代谢、 DNA 修复和表观遗传维持所必需的，其水平可以通过使用其代谢前体烟酰胺单核苷酸(NMN)和烟酰胺核苷 (NR) 进行治疗来恢复。广泛的临床前研究发现，使用这些前体进行治疗可以改善代谢疾病 、生育能力低下、神经认知障碍和整体晚年健康。

重要的是，最近一项对绝经后、肥胖、糖尿病前期妇女进行 NMN 治疗的安慰剂对照、双盲临床试验表明，NMN 恢复了骨骼肌中的胰岛素敏感性。鉴于这一肥胖、前驱糖尿病绝经后女性患者的内分泌和代谢特征部分类似于在年轻 PCOS 患者中观察到的特征，研究团队试图验证在高雄激素 PCOS 环境中诱导的骨骼肌胰岛素抵抗由以下因素介导的假设：NAD+ 水平下降。如果属实，这将支持通过 NMN 治疗靶向治疗与 PCOS 相关的胰岛素抵抗和代谢功能障碍。

在这项研究中，研究人员在青春期雌性小鼠中使用慢性二氢睾酮(DHT) 治疗，这是一种成熟的PCOS动物模型。在 DHT 治疗 12 周后，动物还通过将NMN添加到饮用水中（2g/L）再接受 8 周，如图A 所示。

DHT 治疗概括了 PCOS 的生殖特征，破坏了规律的发情周期模式（图B，C）。此外，在该模型中还概括了排卵的中断，这是 PCOS 的一个决定性特征，这通过暴露于 DHT 的女性卵巢中没有黄体得到证实（图D、E ）。

研究人员发现在 PCOS 的高雄激素化啮齿动物模型中肌肉中的 NAD+ 水平显着降低，并且用 NAD+ 前体 NMN 治疗可以纠正这种缺陷。肌肉中 NAD+ 水平的恢复伴随着 DHT 治疗诱导的一系列代谢参数的改善，包括高胰岛素血症、肥胖和肝脂质沉积。

试验证实由于 NMN 治疗 PCOS 小鼠空腹胰岛素水平降低与肥胖和肝脂肪变性降低相关，肌肉中的慢性雄激素受体信号会降低 NAD+ 水平，从而导致胰岛素敏感性降低和代偿性高胰岛素血症，从而驱动肝脏从头开始脂肪生成和脂肪组织扩张。因此，使用 NMN 治疗纠正肌肉中的这种 NAD+ 缺陷可用作解决PCOS 期间观察到的不同代谢综合征的策略。

代谢失调是 PCOS 的独特特征，研究表明 PCOS 与 NAD+ 的缺陷有关。这种下降可以通过用 NMN 治疗来纠正，从而降低空腹胰岛素水平、减少肥胖和减少脂肪肝。鉴于 NMN 正在进行的临床转化以及其他前体（如 NR）的广泛使用，这项工作可能代表了一种治疗女性 PCOS 代谢特征的有前景的策略。

*特别说明 - 本文仅作资讯科普用途，不能代替医生的治疗诊断和建议,不应被视为对所涉医疗产品的推荐或功效证明。涉及疾病诊断、治疗、康复相关的，请务必前往专业医疗机构就诊，寻求专业意见。