行业关注 - 谷胱甘肽在脑部疾病和衰老中的作用
谷胱甘肽 (GSH) 是一种三肽，含有半胱氨酸、谷氨酸和甘氨酸残基，广泛分布在每个细胞中。它是一种影响许多细胞功能的内源性抗氧化剂。
GSH 和几种酶结合形成谷胱甘肽系统，该系统在生物体中活性氧和氮（分别为 ROS 和 RNS）的利用和调节中起着至关重要的作用。GSH 的细胞内水平通过直接摄取外源 GSH、从头 GSH 合成和 GSH 氧化还原循环来维持。
在 GSH 氧化还原循环过程中，谷胱甘肽过氧化物酶 (GPx) 在过氧化氢 (H2O2) 或其他有机氢过氧化物的解毒过程中将 GSH 氧化为谷胱甘肽二硫化物 (GSSG)。氧化形式的 GSSG 可以通过谷胱甘肽还原酶 (GR) 转化回 GSH。谷胱甘肽 S-转移酶 (GST) 将 GSH 与外源性化合物结合产生无毒产物，从而影响它们的解毒作用。
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GSH 在中枢神经系统中发挥着许多关键功能，包括调节细胞分化和增殖、细胞凋亡、酶激活、细胞内金属转运、神经传递，以及在蛋白质合成过程中作为半胱氨酸的来源。
成年哺乳动物不同组织中 GSH 的浓度可能在 1 到 10 mM 之间变化。它在大脑中的含量很高，总 GSH 含量为 0.5–3.4 µmol/g。在哺乳动物中枢神经系统 (CNS) 中，在皮层的神经胶质细胞中发现了最高浓度的 GSH。
大脑和其他组织共同使用 GSH 的合成途径，包括下丘脑、纹状体、脊髓、中脑、髓质、脑桥、海马、小脑和大脑皮层，与其他大脑区域相比，视网膜的 GSH 吸收率最高。然而，通过 GSH 偶联对化合物的解毒主要发生在肾脏和肝脏中，而不是在大脑中。
许多细胞类型和组织将 GSH 释放到循环系统中，从而促进其在细胞之间的转移。在 CNS 中，GSH 存在于细胞外液和脑脊液 (CSF) 中。GSH 约占总谷胱甘肽的 85%。包括大脑在内的几个器官从血浆中吸收 GSH，或者通过载体介导的转运直接摄取 GSH，或者通过 γGT 和二肽酶分解 GSH，然后转运 Glu、Gly 和 Cys 氨基酸。
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在衰老过程中，GSH 在神经元防御由 ROS 和 RNS 等氧化剂引起的损伤方面发挥着至关重要的作用。
各种神经退行性疾病的特征是细胞 GSH 的耗竭，这可能是由于其对抗氧化应激和钙离子失衡。
线粒体是 ROS 和 RNS 的重要来源。大约 10% 到 20% 的 GSH 包含在神经细胞和大多数其他组织的线粒体中。线粒体隔室比任何其他细胞隔室含有更多的 GSH，但线粒体不包含其生物合成所必需的酶。相反，线粒体使用特定的 GSH 转运系统有效地从细胞质中导入 GSH。
GSH 的三肽结构表明其作为神经活性分子的潜在作用。它的所有三个氨基酸残基都可以通过谷氨酸 (Glu) 受体干扰神经元信号传导。Glu受体的丧失或功能不正常或脑谷胱甘肽水平的改变可导致神经精神症状或神经异常。由于 GSH 与天然受体激动剂 L-谷氨酸具有相似性，因此 GSH 的构象灵活性允许其通过其谷氨酰残基与所有类别的 Glu 受体结合。在低浓度时，GSH 具有神经保护作用，但在高浓度时，GSH 可能通过其游离硫醇基团影响谷氨酸受体的氧化还原状态。
在脑细胞中，谷胱甘肽的抗氧化功能在其防御氧化应激中起关键作用。
GSH 耗竭还对免疫系统的氧化还原稳态、参与氧化和亚硝化应激的分子途径、能量产生的控制以及不同细胞类型中的线粒体存活产生有害影响。神经元中的 GSH 失衡和/或缺乏与脑部疾病的发病机制有关，包括 AD、肌萎缩侧索硬化症 (ALS)、自闭症、双相情感障碍、亨廷顿病 (HD)、多发性硬化症 (MS)、帕金森病 (PD)和精神分裂症。
许多神经系统疾病与 ROS 生成和抗氧化系统活性之间的平衡受损有关，特别是 GSH。
因此，谷胱甘肽在神经系统疾病和神经退行性疾病的发生和发展中起重要作用，并可作为诊断筛查这些疾病的生物标志物。
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衰老对抗氧化系统影响的生化研究强调了神经系统的 GSH 含量存在与年龄相关的变化。
衰老通常与中枢神经系统功能受损有关，这是由于神经元丢失并导致认知能力下降。自由基，特别是氧自由基，在与年龄相关的变化和几种神经退行性疾病的发病机制中起重要作用。
研究人员发现它可以灭活 ROS 和 NOS，谷胱甘肽过氧化物酶可以解毒过氧化物，包括 H2O2以及膜脂氧化过程中产生的过氧化物。GSH 酶促氧化成二硫化物 GSSG 决定了过氧化物水平降低的程度。为了维持 GSH 和 GSSG 的细胞平衡，可以通过以 NADPH 作为辅因子的谷胱甘肽还原酶从 GSSG 再生 GSH。GSH 提供细胞中约 90% 的非蛋白质巯基，并维持细胞蛋白质的硫醇状态。
最近对啮齿动物的研究揭示了衰老对不同组织中 GSH 稳态的影响。研究人员注意到所有测试组织中 GSH 水平随着年龄的增长而降低，两性个体的衰老都伴随着 GSH 水平的下降。
大量数据表明，谷胱甘肽抗氧化系统的特定酶的遗传特征及其在整个生命周期中对氧化和亚硝化应激的控制突出了它们可能参与确定正常衰老的命运，特别是在中枢神经系统中。因此，谷胱甘肽系统的研究仍将是未来几十年大脑衰老生物学中最紧迫的研究领域之一。
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