NAD+与NR

NAD +是一种多功能生物分子，在各种细胞过程中充当主调节剂和底物，包括氧化还原调节、代谢和各种信号传导途径。在本文中，我们简明而批判性地回顾了 NAD +在促进基因组维持的机制中的作用。许多NAD +依赖性反应涉及基因组稳定性的保存、细胞DNA损伤反应以及调节核酸代谢的其他途径，例如基因表达和细胞增殖途径。值得注意的是，NAD +是 ADP-核糖基转移酶、sirtuins 的底物，也可能是真核 DNA 连接酶的底物，所有这些酶都调节 DNA 完整性、损伤修复和基因表达的各个方面。

大量研究证实，NAD +状态及其补充会影响基因组稳定性、DNA 修复以及对 DNA 损伤剂或相关疾病的细胞毒性作用的敏感性。Bohr等人对NR进行了广泛的研究，已在衰老相关疾病和 DNA 修复缺陷疾病模型中显示出许多有益作用。A 组着色性干皮病 (XPA) 是一种与通过核苷酸切除修复修复 DNA 的能力下降相关的疾病。NR 治疗改善了 XPA 蛋白缺陷细胞中线粒体功能障碍的许多终点，并挽救了 XPA-1 缺陷的秀丽隐杆线虫的寿命缺陷。类似地，在共济失调毛细血管扩张症（一种与 ATM 缺乏相关的疾病）动物模型中，NR 治疗刺激了神经元 DNA 修复并改善了线粒体质量。此外，NR 补充减少了神经病理学和神经行为疾病的结果，并延长了动物的寿命。

Cockayne 综合征 (CS) 是一种节段性加速衰老疾病，其特征是 DNA 修复蛋白 CS A 或 B 缺陷引起的进行性神经变性。在 CS 模型中，由于 DNA 修复缺陷，PARP 过度激活导致细胞 NAD +减少水平，随后降低 SIRT1 活性和线粒体功能障碍。为期一周的 NR 治疗减少了 CS 相关的线粒体膜电位增加或 ROS 产生，并使 CS 小鼠中参与线粒体途径、氧化应激、转录、DNA 修复、DNA 损伤反应和组蛋白乙酰化的小脑转录组正常化。在阿尔茨海默氏病小鼠模型（3xTgAD 小鼠）中，该模型还缺乏 BER 酶 DNA 聚合酶 β，补充 NR 可改善阿尔茨海默氏病主要特征的恶化，例如 DNA 损伤、神经炎症、神经元凋亡、SIRT3 活性降低、增加了 PARP1 活性，但 NR 还改善了多项行为测试中的认知功能并恢复了海马突触可塑性。

此外，短期 NR 补充可以预防 CS 小鼠的听力损失。NR通过线粒体自噬恢复线粒体质量，并延缓沃纳综合征的线虫和果蝇模型的加速衰老，沃纳综合征是一种由编码沃纳综合征 (WRN) DNA 解旋酶的基因突变引起的疾病。此外，NR 治疗减弱了小鼠造血干细胞中与年龄相关的功能变化，同时还伴随着参与 DNA 损伤反应和 DNA 修复的基因的显着转录变化。NAD +补充剂的益处得到了广泛记录，这意味着这些化合物在治疗与基因组稳定性受损相关的疾病方面具有普遍的治疗应用。

参考文献：Ruszkiewicz JA, Bürkle A, Mangerich A. Fueling genome maintenance: On the versatile roles of NAD+ in preserving DNA integrity. J Biol Chem. 2022 Jun;298(6):102037. doi: 10.1016/j.jbc.2022.102037. Epub 2022 May 17. PMID: 35595095; PMCID: PMC9194868.

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